EFFICACITÉ de l’IVERMECTINE dans le traitement précoce et la prophylaxie de la COVID-19

Nous vous livrons l’une des lectures scientifique la plus complète et la plus objective de l’IVERMECTINE en prophylaxie et en traitement contre la Covid-19.

Nous n’attendions plus cette revue de la littérature sur l’ivermectine par des épidémiologistes basques qui était furtivement apparue en Février dernier, maintenant publiée. Tout paraissait déjà très clair concernant son utilité pour le Covid-19.

Résumé de l’étude traduit de l’anglais. Ici ?? Science direct

But de l’étude

Actuellement, aucun traitement ne s’est avéré efficace pour les patients présentant des symptômes précoces de COVID-19. Bien que la plupart des patients présentent des symptômes légers ou modérés, jusqu’à 5 à 10 % peuvent avoir une mauvaise progression de la maladie, il y a donc un besoin urgent de médicaments efficaces, qui peuvent être administrés avant même l’apparition de symptômes graves, c’est-à-dire lorsque l’évolution de la maladie est modifiable. Récemment, des résultats prometteurs de plusieurs études sur l’ivermectine orale ont été publiés, ce qui nous a incités à effectuer la présente revue de la littérature scientifique.

Méthodes

Un examen narratif a été effectué, axé sur les quatre principaux sujets suivants : a) efficacité à court terme dans le traitement de la maladie, b) efficacité à long terme dans le traitement des patients présentant des symptômes post-aiguës de COVID-19, c) efficacité dans la prophylaxie de la maladie et c) innocuité de l’ivermectine.

Résultats

La littérature examinée suggère qu’il semble y avoir suffisamment de preuves de l’innocuité de l’ivermectine orale, ainsi que de l’efficacité du médicament dans le traitement précoce et la prophylaxie de la COVID-19.

Compte tenu des preuves disponibles, la Frontline COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) recommande l’utilisation de l’ivermectine orale à des fins prophylactiques et de traitement précoce de la COVID-19. D’autres études bien conçues devraient être menées afin d’explorer l’efficacité et l’innocuité de l’ivermectine à des doses faibles et élevées, selon différents schémas posologiques, tant dans le traitement à court et à long terme.

Introduction

L’ivermectine est une lactone macrocyclique avec une activité pharmacologique antiparasitaire à large spectre[1]. Il est principalement indiqué pour le traitement de l’onchocercose, de la forte yloidiasis, de l’ascariase, de la larve migrans cutanée, de la filariose et de la gale avec une dose standard de 150 à 200 μg/kg) selon l’indication) [2]. C’est le dérivé semi-synthétique le plus sûr et le plus efficace de toute la classe de l’avermectine. Commercialisé depuis 1981, son faible coût, son efficacité et son innocuité élevées, ainsi que le tropisme marqué de l’helminthe (donc sans presque aucun impact sur la biochimie humaine) ont conduit à l’inscription du médicament sur la 21e Liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé[3].

En plus de l’effet antiparasitaire, il semble également avoir un effet antibactérien [4]  et il est particulièrement utile pour traiter certaines maladies chroniques comme des maladies inflammatoires allergiques de la peau médiées par les lymphocytes T (produites par l’inhibition de l’activation, de la prolifération et de la production)

En ce qui concerne la fonction d’agent antiviral, l’efficacité a été démontrée contre plusieurs virus, tels que le virus de l’immunodéficience humaine, de type 1 – VIH-1 et le virus de la dengue, in vitro et in vivo. L’ivermectine remplit sa fonction principalement par l’inhibition du transport nucléaire médié par l’hétérodomère importé α/β1, qui est responsable de la translocation des protéines de plusieurs espèces virales (virus de l’immunodéficience humaine, type 1- VIH1 et virus Simien 40 – SV40 ; un ADN oncogène Cette inhibition semble affecter un nombre considérable de virus à ARN. Il a récemment été démontré que l’ivermectine inhibe la réplication du virus du CoV-2 du SRAS in vitro [8, 9], bien qu’il ne soit pas clair comment cela se produit. Cependant, étant donné que l’agent causal de COVID-19 est un virus à ARN, on peut raisonnablement s’attendre à l’interférence avec les mêmes protéines et processus moléculaires décrits ci-dessus. Cependant, ces études ont été menées à des concentrations considérablement plus élevées que prévu dans le plasma et les poumons des humains qui reçoivent la dose approuvée d’ivermectine. Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques suggèrent que pour atteindre les concentrations plasmatiques requises pour l’efficacité des antiviraux in vitro, il serait nécessaire d’administrer des doses jusqu’à Cependant, l’augmentation de la dose/kg de poids corporel peut être une stratégie pour augmenter l’efficacité, l’augmentation du risque de toxicité n’est pas concluante [11, 12].

Actuellement, il existe une absence notable de traitements efficaces pour les patients atteints d’une infection précoce [13]. Bien que la plupart des patients présentent des symptômes légers ou modérés, jusqu’à 5 à 10 % peuvent avoir une mauvaise progression de la maladie, il est donc urgent d’administrer des médicaments efficaces tôt dans le cours de l’infection, même avant l’apparition de symptômes graves, c’est-à-dire lorsque l’évolution de la maladie est plus modifiable [14] pour En fait, on sait que plus les traitements antiviraux sont commencés tôt, plus les avantages pour les patients, tant dans les infections grippales [15] et par SRAS [16], ainsi que, plus généralement, pour toutes les infections.

Compte tenu de la nécessité de trouver un médicament efficace qui peut atténuer les conséquences néfastes de la COVID-19, un grand nombre d’études sont menées afin d’évaluer l’efficacité de différents médicaments existants, y compris l’ivermectine, avec des résultats prometteurs.

Cette revue narrative résume et décrit l’efficacité et l’innocuité fondées sur des preuves de l’ivermectine chez les patients infectés par le CoV-2 du SRAS, recommandant le médicament pour le traitement de la COVID-19, en particulier aux premiers stades de la maladie.

Efficacité de l’ivermectine pour la prophylaxie des infections

La littérature scientifique fournit des preuves concernant l’utilisation de l’ivermectine comme agent prophylactique. Nous avons cherché des études dans lesquelles le médicament était régulièrement pris selon différents calendriers afin de prévenir ou de minimiser l’infection par le CoV-2 du SRAS. Nous avons trouvé une méta-analyse en temps réel de 14 études montrant une grande efficacité pour l’utilisation prophylactique de l’ivermectine, qui a rapporté une réduction de 85 % du risque de contracter la maladie sur un échantillon de 8 789 patients RR 0,15 (0,09 à 0,25) [20]. La méta-analyse comprenait 4 ECR et 10 études d’observation. Les résultats concernant la prophylaxie restent très similaires lorsque seuls les trois ECR inclus dans la méta-analyse ont été pris en considération, montrant une réduction de 83 % du risque de cas de COVID-19 (RR 0,17 (0,05 à 0,61)). De plus, deux des études incluses dans la méta-analyse ont également examiné le risque de décès comme principale mesure des résultats faisant état d’une amélioration de 96 % (RR 0,04 (0,00 à 0,58)) [53].

D’autre part, les pays où l’administration prophylactique de médicaments est systématique contre les infections parasitaires (filariose [54] et onchocersis [55]) ont moins d’incidence de COVID-19. Ainsi, une étude menée par Hellwig et al., recueillant des données auprès de pays qui utilisent la pharmacothérapie prophylactique pour le traitement d’autres infections, a détecté une incidence plus faible de COVID-19 chez les patients traités par l’ivermectine à 150-200 μg/kg de doses (p < 0,05) [56], sans observer de différence remarquable entre les doses. Cela pourrait être en partie dû à la demi-vie relativement courte de l’ivermectine et au peu d’effet supplémentaire de doses plus élevées [56].En outre, l’hypothèse de l’activation d’autres voies lors de l’utilisation de doses plus faibles devrait également être prise en compte [57].

En outre, il convient de noter que l’administration prophylactique d’ivermectine à une dose unique hebdomadaire de 200 μg/kg jusqu’à 8 semaines chez 74 personnes (résidents et travailleurs dans les maisons de soins infirmiers) a produit des titres IgG pour le CoV-2 du SRAS de 5 à 10 fois plus élevés que les titres standard dans 85 Les travailleurs inclus dans l’étude auraient été en contact avec le virus, de manière asymptomatique, mais leur système immunitaire a pu produire des anticorps contre le CoV-2 du SRAS [58, 59].

Sécurité

L’innocuité de l’ivermectine à fortes doses (> 400 μg/kg) semble comparable aux doses standard (<=400 μg/kg) selon une méta-analyse des ECR menée par Navarro et al. (60) (OU 1,16, IC à 95 % : 0,89 à 1,52). La gravité des effets indésirables était similaire dans les deux groupes posologiques et était légère ou modérée dans près de 100 % des cas. Une seule étude a rapporté une réaction anaphylactique sévère dans le groupe posologique standard et un allongement de l’intervalle QTc (intervalle QT corrigé) dans le groupe à forte dose [60]. Parmi les études incluses dans la méta-analyse, une seule étude sur le traitement par onchocercose (cécité fluviale) a montré une augmentation des réactions oculaires (vision floue transitoire, démangeaisons, douleurs oculaires, dyschromatopsie) (rapport IR-incidence 2,797, IC à 95 % 1,226 à 6,37) [61]. Ces observations sont en accord avec les effets secondaires signalés par d’autres groupes de recherche [12, 62, 63]. Dans l’essai clinique mené par Chaccour et al. [46], 12 patients ont reçu une dose unique de 400 μg/Kg d’ivermectine et 12 patients ont reçu un placebo. Les patients du groupe ivermectine ont signalé plus de jours-patients d’étourdissements (7 contre 1) et de vision floue (24 contre 1), bien qu’il faille tenir compte du fait que la vision floue a été signalée chez un seul patient [46].

Veit et al., ont signalé en 2006 le cas d’un patient de 20 ans présentant des symptômes de microfilaire, traité avec une dose unique d’ivermectine de 300 ug/kg, qui a développé une hépatite grave, probablement induite par cette dose unique [64].

En général, l’ivermectine est bien tolérée, causant principalement des étourdissements, des nausées, des maux de tête, des éruptions cutanées et semble dépendre de la dose [65, 66]. Depuis l’approbation du médicament dans les années 1980, le médicament a été distribué pour le traitement de la cécité des rivières (onchocercose) dans le cadre du programme Mectizan, administrant plus de 3 milliards de traitements au cours des 30 dernières années, avec un excellent profil d’innocuité. La plupart des effets indésirables sont légers, transitoires et associés à la mort du parasite plutôt qu’au médicament lui-même [67]. Malgré cela, Chandler [68] a décrit une série de 28 cas présentant des réactions neurologiques graves après un traitement à l’ivermectine en dehors des zones endémiques d’onchocercose. L’une des causes possibles peut être une variation du gène MDR-1, qui peut avoir permis à l’ivermectine de pénétrer dans le système nerveux central [68].

L’ivermectine a une affinité pour les canaux chlorure de glutamate, qui ne sont présents que chez les invertébrés. Les mammifères n’expriment qu’un canal similaire qui pourrait potentiellement réagir de manière croisée avec l’ivermectine, mais ces canaux ne sont exprimés que dans le système nerveux central et sont protégés par la barrière hémato-encéphalique grâce à la glycoprotéine P, un produit du gène MDR-1, chez l’homme [69]. Cette protéine est située dans l’endothélium des capillaires cérébraux. Sa fonction est d’éliminer les substances ou les toxines présentes sur les membranes plasmatiques avant qu’elles ne pénètrent dans la cellule, ou d’éliminer les substances toxiques qui ont réussi à pénétrer dans le cytoplasme cellulaire [70].

Étant donné que la majorité des données d’innocuité sur l’ivermectine orale portent sur des doses uniques de 150 à 200 μg/kg, il a été nécessaire d’évaluer le profil d’innocuité avec des doses plus élevées. Guzzo et al. [12] ont mené une étude pour obtenir des informations supplémentaires à des doses allant jusqu’à 10 fois la dose de 200 μg/kg dans le cadre d’un essai clinique à doses multiples, à double insu et contrôlé contre placebo. Les sujets ont été affectés séquentiellement à l’un des quatre panels de traitement et ont été randomisés pour recevoir de l’ivermectine ou un placebo à l’intérieur avec des doses d’ivermectine de 333 μg/kg à 2 000 μg/kg ; doses beaucoup plus élevées que les 150 à 400 μg/kg habituels. Les 24 % des participants du groupe ivermectine (n=12) et 35 % du groupe placebo (n=6) ont signalé au moins une expérience clinique indésirable.

Toutes les expériences cliniques indésirables étaient transitoires et légères. Les plus fréquemment signalés étaient les maux de tête, les nausées, les étourdissements et les éruptions cutanées, survenant à la fois dans les groupes traités à l’ivermectine et au placebo[12].

Discussion

Les preuves scientifiques examinées dans ce manuscrit semblent indiquer que l’ivermectine est efficace dans le traitement à court terme et la prophylaxie de la COVID-19. Le débat se concentre maintenant sur le choix d’une dose efficace avec le meilleur profil d’innocuité et la toxicité la plus faible possible. Les doses utilisées dans les différentes études incluses dans le présent examen narratif varient de 150 à 600 μg/kg, administrées en dose unique ou selon un calendrier de 1 à 7 jours. Selon les preuves scientifiques disponibles, la dose standard (150-200 μg/kg selon l’indication) pourrait être efficace et a une probabilité plus faible de causer des effets indésirables, en particulier au niveau des yeux[67]. En ce qui concerne le schéma posologique, il semble qu’un schéma de plusieurs jours produirait de meilleurs résultats que la dose unique [21].

Il convient de noter que les preuves de haute qualité provenant de méta-analyses d’essais contrôlés randomisés [21] sont également corroborées par d’autres études (c’est-à-dire des études observationnelles) examinées dans cet article. Les preuves montrent que les essais non-RCT peuvent également fournir des résultats fiables [71]. Les auteurs ont montré que les résultats d’études observationnelles bien conçues (avec une cohorte ou un plan cas-témoins) ne surestiment pas systématiquement l’ampleur des effets du traitement par rapport aux ECR. Jusqu’à présent, aucun essai clinique individuel mené à ce jour n’est suffisamment important pour établir clairement l’efficacité de l’ivermectine pour le traitement de la COVID-19. Néanmoins, la méta-analyse de 18 ECR menée par Hills et ses collègues [21] comprend un échantillon de 2 282 patients atteints de COVID-19, fournissant des preuves plus solides de l’efficacité du médicament. Deux limites possibles doivent également être notées : premièrement, qu’il existe une possibilité de biais de publication, en raison de presque toutes les études publiées, rapportant des résultats positifs par rapport au traitement à l’ivermectine seraient publiés et deuxièmement, que plusieurs essais cliniques inclus dans la méta-analyse sont ouverts et que, par conséquent, le biais potentiel des chercheurs ne peut être exclu.

Avec les preuves disponibles, la Frontline COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) recommande l’utilisation de l’ivermectine à la fois dans la prophylaxie et le traitement de la COVID-19 [33]. Il convient de noter que récemment, les NIH (National Institutes of Health) américains ont mis à niveau la recommandation et ont publié une déclaration sur l’utilisation de l’ivermectine dans les lignes directrices sur le traitement COVID-19 [71].Malgré le fait que les lignes directrices des NIH ne recommandent ni pour ni contre l’utilisation de l’ivermectine pour le traitement de la COVID-19, elles permettent maintenant le traitement de l’ivermectine chez les patients atteints de COVID-19 aux États-Unis. Il convient de noter que les résultats du récent examen systématique des ECR commandés par l’OMS [16] n’ont pas été pris en considération par le Groupe de lignes directrices. Dans la dernière révision, l’OMS recommande de ne pas utiliser l’ivermectine, sauf chez les patients participant à des essais cliniques[72]. La décision de l’OMS était basée sur 16 des 27 ECR publiés avec de l’ivermectine impliquant 2 407 personnes [21].

Cependant, en temps réel, les auteurs de la méta-analyse réfléchissent à la décision de l’OMS, mais concluent que l’ivermectine est un traitement efficace contre la COVID-19. La probabilité qu’un traitement inefficace ait généré des résultats aussi positifs que les 53 études à ce jour est estimée à 1 sur 167 billions (p = 0,0000000000000006).

Contrairement à la recommandation de l’OMS, les ministères de la Santé de l’Inde, de la Macédoine, de la Bulgarie, de l’Eslovaquie et de plusieurs pays d’Amérique du Sud ont déjà approuvé l’utilisation de l’ivermectine pour le traitement de la COVID-19 74 .

Récemment, une autre méta-analyse a été publiée analysant la mortalité dans 28 essais cliniques. Les chances de décès étaient plus faibles dans le groupe Ivermectine que dans le groupe non Ivermectine (RC 0,39, IC à 95 % 0,22-0,70 ; I2 = 81 %) [34]. Au total, 22 études ont fait état d’un taux de mortalité chez les patients recevant de l’ivermectine (252/2778) par rapport à l’absence de traitement à l’ivermectine (1265/8038). Dans la méta-analyse de la mortalité, les chances de décès étaient plus faibles dans le groupe Ivermectine que dans le groupe non Ivermectine (RC 0,39, IC à 95 % 0,22-0,70 ; I2 = 81 %), mais les preuves ont été classées très faibles. De même, dans l’analyse des sous-groupes menée auprès de 12 ECR (sous-groupes légers/modérés et graves/critiques), un avantage similaire a été observé dans le sous-groupe léger/modéré (RC 0,10, IC à 95 % 0,03-0,33, p = 0,002), cependant, l’avantage lié à la mortalité n’était Cela pourrait suggérer que l’ivermectine pourrait être un traitement adjuvant efficace pour réduire la mortalité, en particulier chez les patients présentant un tableau clinique léger à modéré de COVID-19. Notre examen est conforme à cette méta-analyse et à d’autres méta-analyses et revues comme Ōmura et al., 2015 Novel Price [17, 21, 75].

Plusieurs essais cliniques sont en cours pour évaluer davantage l’efficacité de l’ivermectine dans la prise en charge de l’infection par le CoV-2 du SRAS à l’aide de différents schémas posologiques. D’autres études devraient être menées afin d’explorer l’aspect mentionné ci-dessus, au moyen d’études bien conçues qui permettraient d’évaluer l’efficacité et l’innocuité à des doses faibles et élevées, selon différents schémas posologiques. De telles études devraient mettre un accent particulier sur l’incidence des effets indésirables oculaires et neurologiques, et devraient également identifier le profil des patients où ces effets indésirables se produisent le plus fréquemment.

Deux études observationnelles prospectives menées chez 33 et 21 patients adultes présentant des symptômes post-aigus de COVID-19, respectivement, les preuves concernant l’ivermectine pour le traitement des symptômes persistants de COVID-19 [51, 52]. Néanmoins, il est important de souligner que les études mentionnées ci-dessus ont de graves limites méthodologiques. Premièrement, les deux études n’ont pas de groupe témoin et ont des échantillons très petits. Deuxièmement, l’évaluation des principales mesures des résultats était subjective et n’a pas été clairement spécifiée dans les documents publiés. Par conséquent, les preuves en faveur du traitement par l’ivermectine pour la COVID-19 à long terme sont très faibles en raison des graves limites des études menées par Aguirre-Chang et ses collègues. Compte tenu du nombre élevé de patients présentant des symptômes persistants de COVID-19, d’autres enquêtes devraient être menées afin de prouver sans équivoque l’efficacité de l’ivermectine chez les longs transporteurs. À cet égard, il est crucial de mener des études cliniques contrôlées bien conçues.

Compte tenu de la recrudescence importante des cas d’infection par le CoV-2 du SRAS qui s’est produite au cours des derniers mois, l’utilisation de l’ivermectine pourrait réduire les taux de transmission, ainsi que la morbidité et la mortalité à court terme dans les phases légères, modérées et même graves de la maladie [33]. À cet égard, il a été démontré que le traitement par l’ivermectine pourrait produire des titres d’IgG pour le CoV-2 du SRAS environ 5 à 10 fois plus élevés que les titrages des patients non traités chez 85 % des personnes qui étaient entrées en contact avec le virus de manière asymptomatique [58,59].

Cependant, bien que l’ivermectine semble prometteuse pour le traitement de la COVID-19, elle ne doit pas être utilisée massivement et pendant de longues périodes comme agent prophylactique, tant que les résultats d’essais cliniques bien conçus ne seront pas terminés. Les effets de l’utilisation à long terme de l’ivermectine n’ont pas été suffisamment étudiés. À cet égard, on craint sérieusement que la recommandation d’une dose hebdomadaire pour prévenir l’infection par le CoV-2 du SRAS ne conduise à un excès de confiance dans la population générale, ce qui pourrait à son tour conduire à négliger les mesures de biosécurité recommandées [76].

Déclaration d’intérêt concurrent

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

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